其实织田信长和佛教徒尤其是一向宗的对立由来已久。一方面，信长频繁对外用兵，领内说不上横征暴敛，农民的日子也不会很好过，若有佛教徒煽风点火，很容易就会爆发一揆；另一方面，为了完善一元化统治，信长当然会向佛教寺院所掌握的“山门领”下手，这就必然引发寺院的反弹其实永禄六年（1563年）爆发的三州一揆，其根由也正与此相同。

当时德川家康刚在三河站稳脚跟，为了扩大领土，扩充收入，于是大肆侵夺山门领，或者劫掠寺院的财产。当年九月，因为其部将酒井正亲以征粮为名抢夺上宫寺所藏的粟米，成为爆发一向一揆的导火索。一向宗在三河的三大寺院上宫寺、胜鬘寺、本证寺，僧徒、信众集结起来，据守寺院，阻止家康的部下进入，同时，德川家吉良义昭、荒川赖持、酒井忠尚、松平信次等信奉净土真宗的家臣们也纷纷据城响应。这次一向一揆坚持了整整六个月，沉重打击了德川氏的封建统治，被认为是德川家康生涯中最大的一次危机。最终双方达成和议，家康承诺赦免一揆首领，保证其领地及寺院产业不受侵犯，才勉强使得动乱得以平息。

家康的政策比较柔性，织田信长则和他完全不同。且说元龟元年（1570年）九月份，信长正式和石山本愿寺开仗，本愿寺显如上人遂号召普天下的真宗信徒都行动起来，打击信长的暴政。当年十一月，伊势长岛爆发大规模一向一揆，东进杀入尾张国，攻克小木江城，城主、信长的弟弟彦七郎信兴被迫切腹自杀伊势长岛乃是木曾三川（木曾川、长良川、揖斐川）交汇处河口的河洲，是以愿证寺（由本愿寺莲如上人之子莲淳所创建的寺院）为核心的一向宗重要据点。

织田信长大怒如狂，遂于次年（1571年）五月亲率大军队，浩浩荡荡杀往伊势长岛。然而一揆利用地形之便，埋伏在织田军前进的道路上，不断用弓箭和铁砲发起袭击。织田军进退无据，遭到惨败，“西美浓三人众”之一的氏家卜全也在是役战死。

到了天正元年（1573年）九月，织田信长再征北伊势，虽然未能取得最终的胜利，但几乎攻灭了包括片冈、田边、中岛等在内的所有协助一向一揆的周边豪族势力。最后信长留下泷川一益镇守新修筑的矢田城，监视一揆动向，自己撤回岐阜。一向一揆于后追赶，子弹和箭矢如同雨点一般落到织田军的头上，当日黄昏，天降暴雨，铁砲大多无法发射，织田残兵才得以狼狈逃回尾张。

天正二年（1574年）七月，织田信长三伐伊势长岛此时他已经灭亡了浅井、朝仓等敌对势力，废黜足利义昭的幕府将军之位，又击退了东方强大的武田氏的进攻，畿内稳定，没有后顾之忧。织田军兵分三路：东面由信长长子、织田勘九郎信忠为主将，统率织田信包、津田秀成、森长可、池田恒兴等将出市江口；西路佐久间信盛、柴田胜家、稻叶一铁、蜂屋赖隆等从松之木渡河出香取口；中路由信长亲自统帅，配下羽柴秀长（秀吉之弟）、丹羽长秀、安藤守就等将领，指向早尾口。

战斗持续到七月十五日，志摩海贼出身的九鬼右马允嘉隆，以及泷川一益、水野监物信元等将驾驶着大批安宅船（一种大型战船的名称）赶来增援，随即北畠信雄、岛田秀满和林秀贞的水军也浩浩荡荡杀至。陆上织田军趁势发起总攻，从水陆两线将整个长岛团团包围起来。此时一揆方所余，只有长岛、大鸟居、屋长岛、筱桥、中江五砦而已。

织田军猛攻上述五砦，首先于八月二日用大铁砲打破了大鸟居的砦墙，据守砦中的一揆势提出投降请求，却被织田信长一口回绝了。当夜，一揆趁着风雨，携家带口蜂拥逃出，织田军在后猛追，不管男女老幼，不管是否战斗人员，开始了残酷的大屠杀暴动群众竟被毫不留情地杀死一千余人！

十二日，织田军又攻克筱桥砦。但因为前后猛攻月余，自己也损失惨重，信长决定对剩下的三砦采取长期围困策略，希图将敌人拖垮和饿死。包围战一直持续到九月底，长岛砦一揆弹尽粮绝，过半躲入砦内躲避兵祸的百姓饿死，遂再度提出投降的请求。

有了上回攻击大鸟砦的教训，织田信长这次很爽快地答应了对方的请求。九月二十八日，一揆和家属百姓纷纷打开砦门，乘坐小船前往织田军阵归降。但等他们来到河中心的时候，突然遭到敌军铁砲攒射，随即是大安宅船的撞击，织田水军的白刃相加。可怜的百姓们如同稻草一般成片倒下，鲜血把河川都染红了。对于这种违背承诺的无耻举动，百姓们愤怒如狂，有六、七百人虽然身不披甲，手无寸铁，却仍然冒着枪林弹雨猛扑到织田军中，用拳头和牙齿攻击敌人。面对这些走投无路，丝毫不知恐惧为何物的百姓，织田军卒面如土色，纷纷向后溃逃。

织田信长终于尝到了背弃信约，残酷镇压百姓的恶果，他的庶兄织田信广、十弟津田秀成、叔父津田信次，以及叔父信光的三个儿子津田信成、信昌、仙千代，全都在此役中被长岛百姓杀死。而得知这些噩耗的信长更为暴怒，手段也更趋残忍，在攻破长岛砦后，他率兵重重包围了剩下的中江和屋长岛两砦，竟然放火将砦中百姓近两万人全部活活烧死！